در سال ۱۳۳۶ به ایران بازگشت و مدتی در نخست‌وزیری و سپس شرکت ملی نفت ایران به کار مشغول بود و به موازات آن مشاور اتاق بازرگانی تهران شد. در بهمن ۱۳۴۱ وزیر اقتصاد شد و تا مرداد ۱۳۴۸ در این سمت ماند. 

از ۱۳۴۸ تا ۱۳۵۰ رئیس دانشگاه تهران بود. از آن پس از فعالیت‌های دولتی کناره گرفت و در بخش خصوصی به فعالیت پرداخت.

او در بهمن ۱۳۴۱ هنگامی به وزارت اقتصاد خوانده شد که از یکسو با اعلام برنامه اصلاحات ارضی محمدرضاشاه پهلوی، تنش‌های گوناگونی در جامعه شکل می‌گرفت و از سوی دیگر ایجاد فرصت‌های سرمایه‌گذاری در بخش صنعتی ضرورت می‌یافت. 

در همین حال دو وزرات بازرگانی و صنایع به دلیل رقابت شدید و فلج‌کننده از برنامه‌ریزی بازمانده و کشور را به رکود اقتصادی کشانده بودند.

نخست‌وزیر وقت، اسدالله علم، به گفته خود از شاه دستور گرفته بود که آن دو وزارتخانه را یکجا کند و اقتصاددانِ نگرش‌داری را که در آمریکا آموزش ندیده باشد به اداره تشکیلات تازه بگمارد. 

اسدالله علم پس از پُرس‌و‌جو علینقی عالیخانی را نزد خود می‌خواند و می‌گوید قصد دارد دو وزارتخانه نامبرده را یکی کند و از او می‌پرسد چه نامی بر آن می‌توان نهاد. عالیخانی بدون تامل می‌گوید «وزارت اقتصاد».

اسدالله علم همان هنگام به او می‌گوید «از شما هم می‌خواهم که وزیر این وزارتخانه جدید باشید.» علینقی عالیخانی آن هنگام تنها ۳۴ سال داشت. 

وی تا مرداد ۱۳۴۸ اداره وزارت اقتصاد را بر عهده داشت و در این دوران از یکسو به تاسیس صنایع گوناگون بنیادی در نقاط مختلف کشور پرداخت و از سوی دیگر بستر توسعه صنعتی کشور را برای سال‌های پس از آن فراهم ساخت.

عالیخانی گفته که نگرش اقتصادی او همواره «گونه‌ای از سوسیالیسم اروپائی» بوده و «نظام بی‌رحمانه» آمریکا را نمی‌پذیرفته و «توزیع درآمد» همواره دغدغه خاطر او بوده است.

عالیخانی از اولین کسانی بود که با داشتن تحصیلات عالی در رشته اقتصاد به عنوان سیاستمدار وارد تشکیلات سیاسی ایران شد. در آن زمان نه تنها در ایران، بلکه حتی در بسیاری از کشورهای پیشرفته جهان هم تخصص اقتصاد در دیوانسالاری بسیار نادر بود و داشتن وزیری اقتصاددان پدیده‌ای عادی محسوب نمی‌شد.

وزارت اقتصاد که از ترکیب چند وزارتخانه دیگر تشکیل شده بود عمدتاً مسئولیت نظارت و هدایت شرایط اقتصادی کشور و حل مشکلاتی را برعهده داشت که در اوایل دهه ۱۳۴۰ گریبانگیر اقتصاد ایران بود. 

عالیخانی را می‌توان از اولین اعضای بدنه فن‌سالاری ایران دانست که در دهه بعد به عنوان یکی از کارآمد‌ترین تشکیلات کار‌شناسی در سطح بین‌المللی شهرت یافت. دوره تصدی او در وزارت اقتصاد (در سال‌های ۴۸-۱۳۴۱) با تصویب و به اجرا درآمدن اصلاحات شاه موسوم به «انقلاب سفید» همزمان بود.